Artículo de Investigación
Daño múltiple de órganos en pacientes con infección por SARS-CoV-2
Multiple organ damage in patients with SARS-CoV-2 infection
Teresita Montero González1*
https://orcid.org/0009-0007-9144-4246
José
Hurtado de Mendoza Amat1
https://orcid.org/0009-0008-2572-3770
Virginia
Capó de Paz2
https://orcid.org/0000-0002-9711-9475
Laura
López Marín3
https://orcid.org/0000-0002-0251-5812
Licet
González Fabián4
https://orcid.org/0000-0003-0466-7251
1Hospital
Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". La Habana, Cuba.
2Instituto
de Medicina Tropical "Pedro Kourí". La Habana, Cuba.
3Instituto
de Nefrología "Abelardo Bush López". La Habana, Cuba.
4Instituto
de Gastroenterología. La Habana, Cuba.
*Autor para la correspondencia. Correo electrónico: teremg@infomed.sld.cu
Introducción:
La falla múltiple de órganos es una complicación de las lesiones graves
con respuesta inflamatoria sistémica. Sus cambios morfológicos se encontraron
en los pacientes con infección por SARS-CoV-2 complicados por la acción de mediadores.
Objetivo: Caracterizar la presencia de daño múltiple de órgano en autopsias
de pacientes confirmados al SARS-CoV-2 durante las diferentes etapas de circulación
de las cepas.
Métodos: Se realizó un estudio descriptivo, transversal de láminas de
tejidos de pulmón, riñón, hígado, corazón, bazo, íleon y cerebro de fallecidos
confirmados al SARS-CoV-2. Procedían de autopsias mínimamente invasivas de diferentes
hospitales del país, entre marzo de 2020 a abril de 2022, revisadas por el grupo
especial de trabajo de anatomía patológica. Se evaluaron las etapas de circulación
de las cepas del SARS-CoV-2, morfología pulmonar y presencia del daño múltiple
de órganos.
Resultados: Más de la tercera parte falleció por edema pulmonar de permeabilidad.
La frecuencia del daño fue elevada. Se reevaluó la puntuación de daño según
la gravedad clínica, con mejor correspondencia a la evolución de estos pacientes.
Se mostró la presencia de respuesta inflamatoria y pérdida del epitelio en el
íleon.
Conclusiones:
El daño múltiple de órganos tiene elevada frecuencia en autopsias de pacientes
confirmados al SARS-CoV-2. Las mayores complicaciones se observaron en las etapas
de circulación de las cepas β y δ. La disfunción orgánica clínica incorporada
al sistema de puntuación intenso de los fallecidos es adecuada para la expresión
de gravedad, así como la morfología del íleon terminal, como criterio de reactividad
del sistema inmune.
Palabras clave: autopsia; SARS-CoV-2; respuesta inflamatoria sistémica.
Introduction:
Multiple organ failure is a complication of severe injuries with a systemic
inflammatory response. Its morphological changes were found in patients with
SARS-CoV-2 infection complicated by the action of mediators.
Objective: Characterize the presence of multiple organ damage in autopsies
of patients confirmed to have SARS-CoV-2 during the different stages of circulation
of the strains.
Methods: A descriptive, cross-sectional study was carried out on tissue
slices of the lung, kidney, liver, heart, spleen, ileum and brain of deceased
persons confirmed to have SARS-CoV-2. They came from minimally invasive autopsies
from different hospitals in the country between March 2020 and April 2022 reviewed
by the special pathological anatomy working group. The circulation stages of
SARS-CoV-2 strains, lung morphology, and presence of multiple organ damage were
evaluated.
Results: More than a third died from permeability pulmonary edema. The
frequency of damage was high. The damage score is re-evaluated according to
clinical severity, with better correspondence to the evolution of these patients.
The presence of an inflammatory response and loss of epithelium in the ileum
was shown.
Conclusions:
Multiple organ damage has a high frequency in autopsies of patients confirmed
to have SARS-CoV-2. The greatest complications were observed in the circulation
stages of strains β and δ. The clinical organic dysfunction incorporated into
the intense scoring system of the deceased is appropriate for the expression
of severity, as well as the morphology of the terminal ileum, as a criterion
of immune system reactivity.
Keywords: autopsy; SARS-CoV-2; systemic inflammatory response.
Recibido: 20/12/2024
Aprobado:
17/05/2025
INTRODUCCIÓN
La falla multivisceral, fracaso múltiple de órganos o insuficiencia secuencial de sistemas, es una complicación de las lesiones graves reflejada por los avances de la terapia intensiva.(1,2) Las manifestaciones clínicas y humorales que permiten su diagnóstico, se evidencian en cambios morfológicos.
La autopsia es el mejor método para el estudio del enfermo y la enfermedad. Permite elaborar el cronopatograma del análisis clínico-patológico y el desenlace fatal. A través del Sistema Automatizado de Registro y Control en Anatomía Patológica (SARCAP)(3) se relacionaron múltiples variables como la infección, el choque, la muerte violenta, la enfermedad por quemaduras, las intervenciones quirúrgicas y el pulmón del síndrome de dificultad respiratoria del adulto. En todos los casos las alteraciones morfológicas fueron similares.(3,4,5)
A estos cambios anatómicos encontrados en las autopsias de estos pacientes, se denominó daño múltiple de órganos (DMO).(3,4,5) Algunas alteraciones eran muy frecuentes por otras causas, por lo que fue necesario emplear un sistema de puntuación, confirmarlo y validarlo.(6)
El coronavirus del síndrome de enfermedad respiratoria aguda (SARS-CoV-2) es el causante de la pandemia mundial de COVID-19, ha tenido un impacto devastador en la sociedad, y la salud pública mundial. Este virus altamente contagioso se originó en Wuhan, Hubei, China a fines de 2019. Ha cobrado la vida de más de 8 millones de pacientes y enormes pérdidas económicas.(7,8)
La enfermedad en su evolución provoca una llamada "tormenta de citocinas", en criterio de los autores, "de mediadores", que provoca en estos pacientes una respuesta inflamatoria sistémica (RIS), que morfológicamente se expresa en un DMO, por lo que es casi una complicación obligada.(3,8) La ciencia y la biotecnología cubana propiciaron tener disponibles medicamentos para dar respuesta a este evento.(9)
La experiencia del Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto" en el estudio de las autopsias relacionadas con la sepsis, el trauma, la enfermedad por quemaduras ha sido importante.(3,4,5) Lo que sirvió de base para el enfrentamiento a la pandemia. La presente investigación se propone caracterizar la presencia de daño múltiple de órgano en autopsias de pacientes confirmados al SARS-CoV-2 durante las diferentes etapas de circulación de las cepas.
MÉTODOS
Se realizó un estudio descriptivo, transversal de láminas histológicas de tejido de fallecidos confirmados al SARS-CoV-2. Estas procedían de las autopsias mínimamente invasivas (AMI) de diferentes hospitales de Cuba,(10) en el período de marzo del 2020 a abril del 2022. Los 800 casos incluidos en el estudio poseían la calidad adecuada para el diagnóstico y los datos clínicos epidemiológicos completos.
Las variables estudiadas fueron:
o Marzo de 2020 a febrero de 2021 G614D (G),
o Marzo 2021 a julio 2021 la ßeta (β),
o Agosto a noviembre 2021 δelta (δ)
o Desde diciembre 2021 a abril 2022 Ómicron (O).
o EPP 1: Diagnóstico realizado en autopsias con criterios previos a la pandemia.(3,4,5,6)
o EPP 2: Fase exudativa en pacientes confirmados al SARS-CoV-2.
o EPP 3: Fase proliferativa en pacientes confirmados al SARS-CoV-2.
o EPP 4: Fase fibroproliferativa en pacientes confirmados al SARS-CoV-2.
o Causa directa de la muerte (CDM): Enfermedad o estado patológico que produjo la muerte directamente.
o Causa intermedia de la muerte (CIM): Causas, antecedentes o estados morbosos que produjeron la causa arriba consignada.
o Causa básica de muerte (CBM): Enfermedad o estado patológico que inició la cadena de acontecimientos que conduce a la muerte del paciente.
o Causa contribuyente (CC): Enfermedad o proceso que contribuye a la causa básica, intermedia o directa de muerte del paciente.
o Leve (L): Puntuación entre 9 a 13 puntos (11 a 15 con estudio del encéfalo)
o Moderado (M): Puntuación entre 14 a 18 puntos (16 a 22 con estudio del encéfalo)
o Intenso (I): Puntuación entre 19 a 27 puntos (23 a 33 con estudio del encéfalo).
Se reajustó la valoración del DMO I en los casos que clínicamente se les plantea el SDMO y se consideró en el cronopatograma entre las CDM o CIM, aunque no alcanzara la puntuación referida.
Los datos fueron obtenidos de las boletas enviadas con las láminas, procedentes de diferentes instituciones de Cuba. Los diagnósticos fueron discutidos y colegiados con el grupo especial de trabajo de anatomía patológica (GETAP) conformado por cinco patólogos dedicados al estudio de enfermedades infecciosas, renales, hepáticas y a la patología autópsica. El diagnóstico se realizó en conjunto de cada una de las muestras histológicas incluidas en el estudio y se organizaron en una base de datos Excel BD DMO 800 COVID y del SARCAP de la especialidad.
Las AMI fueron realizadas de acuerdo con la metodología aprobada e incorporada al protocolo del Minsap, para el enfrentamiento a la pandemia a partir de marzo de 2020.(12,14) Para la realización se garantizó: Revisión macroscópica del hábito externo e interno del cadáver; obtención de muestras para estudio histopatológico de pulmón, riñón, hígado, bazo y corazón, se incorporó después cerebro e intestino (estos dos últimos en una institución).
La obtención de la muestra para estudio del virus, a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) nasal y endotraqueal del fallecido o fragmento de tejido pulmonar y el procesamiento de los fragmentos de los órganos obtenidos. Las muestras se obtuvieron antes de transcurridas las primeras 6 horas desde el fallecimiento, fijadas en formol al 10 % por un tiempo no menor de 48 h. Se seleccionaron los fragmentos para estudios histológicos, con microscopios ópticos se observaron los cortes de tejidos de 4 micras de grosor, embebidos en parafina y coloreados con hematoxilina y eosina.
Se siguieron los principios éticos de la especialidad, con la debida confidencialidad en la preservación de la identidad de los fallecidos incluidos, y bajo los preceptos de las autopsias en condiciones de la pandemia, establecidas en el anexo 22 del Protocolo del Minsap para el enfrentamiento a la pandemia.(14) El estudio se realizó de acuerdo con la última revisión de la Declaración de Helsinki y lo establecido por las normas éticas, institucionales y regionales de la medicina actual.(15) La información se recogió en una planilla de recolección de datos, la cual quedó custodiada por los responsables del estudio. Se garantizó la absoluta confidencialidad de los datos personales.
RESULTADOS
El EPP en sus diferentes variantes se presentan en la tabla 1, relacionado además con el lugar que este proceso respiratorio ocupaba en el cronopatograma. Más de la tercera parte de los fallecidos fue el EPP la CBM. En la primera etapa de la pandemia, con la circulación de la cepa G, se observó discretamente elevado su diagnóstico, en otros diagnósticos.
Se realizó un ajuste del sistema de puntuación con la intensidad del DMO de acuerdo a las etapas de circulación de las principales cepas del virus. Con las autopsias concluidas, se calculó el DMO según su intensidad (tabla 2).
La frecuencia del DMO se incrementó en su intensidad durante la circulación de las cepas β y δ, en correspondencia con la mortalidad presentada en esos periodos de la pandemia. Se analizó, además, la presencia del DMO en relación con el lugar que la enfermedad ocupa en el cronopatograma en la tabla 3.
La experiencia alcanzada en el estudio realizado permitió reevaluar la puntuación en los casos de mayor gravedad en la evolución, según lo planteado en las causas de muerte clínica y sustentada en el cronopatograma. Se expone en la tabla 4.
El resultado obtenido tiene mejor correspondencia con la evolución de estos pacientes fallecidos. Los 3 casos de DMO intenso con SARS-CoV-2 corresponden a la circulación de la cepa G.
Los cambios observados en el íleon de las AMI se facilitaron por el escaso tiempo mediado entre la muerte del paciente y su realización. Se mostró la presencia de respuesta inflamatoria en el segmento y la pérdida del epitelio (Fig. 1).
DISCUSIÓN
El pulmón fue el primer órgano en estudiarse, relacionado con el DMO. La explicación patogénica que lo provoca comienza con la presencia del EPP del tabique alveolar, dado por el daño del endotelio vascular, después se adicionan otros cambios que empeoran progresivamente, hasta el daño alveolar difuso. En múltiples enfermedades y procesos se observan este EPP, componente del DMO.(3,4,5,16)
El efecto directo del SARS-CoV-2 sobre el epitelio pulmonar es en los neumocitos tipo II. Esto proceso se complica con la fibrogénesis que se le asocia.(16,17) En experiencias previas de autopsias realizadas(3,4,5) se observan estos cambios después de semanas de ventilación mecánica asistida; sin embargo, en estos pacientes, en pocos días se presentaba este panorama histológico. Una experiencia completamente nueva que aporta el SARS-CoV-2 a la histopatología pulmonar.(17)
La llamada "neumonía por la COVID-19" es un término controversial.(12,13,17,18) Al descrito de EPP se le adicionan cambios que pueden ser: Membranas hialinas, hiperplasia bronquiolar, metaplasia epitelial (atípica o no) y fibrosis, en un tiempo muy corto de evolución.(12) Las principales complicaciones de la enfermedad producida por la acción del SARS-CoV-2 son expresión de la RIS. El EPP es el más representativo.
En la búsqueda de soluciones en la lucha contra el nuevo coronavirus, la salud pública y la ciencia cubana se unieron. Entre los que pudieran fortalecer la inmunidad de la población se empleó la Jusvinza. Péptido que frena la hiperinflamación y la modula, aumenta los niveles de los linfocitos T reguladores, reduce eficazmente los niveles de citocinas proinflamatorias y normaliza gradualmente los niveles de leucocitos, creatinina y ferritina, resultados favorables para modular la RIS, que sustentan la expresión morfológica del DMO.(9,19)
Los criterios de la acción de la "tormenta de mediadores", el descalabro de los diferentes órganos y sistemas, son la contraparte de los cambios morfológicos que conforman el DMO. La producción de citocinas proinflamatorias y las dificultades de la respuesta inmune innata adaptativa, influyen en la falta del control de la replicación viral, son efectos de la acción del virus. El incremento excesivo de las citocinas inflamatorias como la interleucina (IL)-6, que desencadena el EPP y el daño progresivo en varios órganos y sistemas, que progresa a fatales consecuencias.(12,13,17)
Un estudio en Wuhan demuestra no solo el incremento de la IL-6, sino también de la ferritina con niveles muy superiores, en los fallecidos, en relación con quienes sobrevivieron.(20,21) Desde la famosa "neumonía de Wuhan" hasta las trombosis. Las microtrombosis y la coagulación intravascular diseminada son componentes importantes del DMO y las trombosis pulmonares entre las causas de muerte se describen en estos fallecidos. Por lo tanto, no solo pueden considerarse provocadas por el propio virus.(22,23,24)
El EPP encontrado en estos pacientes a pocos días de establecida la enfermedad, coincide con los descritos en la disociación clínico-imagenológica referida, mayor aún en las lesiones observadas por estudios tomográficos.(22,23,25) Las causas deben estar en relación con los mediadores que se involucran en el proceso, con efectos fibrogénicos conocidos que hacen factible se establezcan en estos pulmones cambios fibróticos en breve tiempo. Se observan además, cambios hiperplásicos, hasta la formación de papilas y metaplasia escamosa.(12)
Un análisis particular requiere, los estudios realizados en la mucosa del íleon. La entrada del SARS-CoV-2 es el epitelio nasofaríngeo, con abundantes receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2).(26) La identificación de células epiteliales de otros sitios anatómicos que con este receptor, es crítica para identificar posibles órganos diana de esta infección, importante para prever la progresión de la infección y la evolución clínica de la enfermedad hacia la gravedad.(26,28,29)
El íleon tiene múltiples y variadas funciones de secreción, absorción de vitaminas hidrosolubles, liposolubles y oligoelementos, es controlador del metabolismo energético, lipídico, glucémico, del colesterol y de ácidos biliares, de la microbiota intestinal y del sistema inmunitario innato. La alta expresión y actividad del ACE2 en el íleon se relaciona con síntomas digestivos (diarreas, vómitos y dolor abdominal) hasta en un 50 % de los pacientes y con trastornos metabólicos en la COVID-19.(26)
En los estudios histopatológicos del íleon terminal de fallecidos con SARS-CoV-2 se han encontrado cambios morfológicos de la mucosa que pudieran justificar la evolución tórpida de los pacientes con trastornos metabólicos. Un íleon disfuncional es un factor de mal pronóstico, principalmente en pacientes de edad avanzada, recién nacidos, embarazadas y en trastornos metabólicos que agravan la infección y se expresan como malabsorción, disbiosis, intolerancia inmunitaria, descontrol metabólico, translocación bacteriana, sepsis y la falla multiórgano.(28,29) El proceso inflamatorio desencadenado por el SARS-CoV-2, más la disbiosis intestinal, pudiera incrementar la absorción de ácidos biliares, dañar al enterocito, pasar a la circulación enterohepática y llegar al pulmón, ejercer acción citotóxica y amplificar la respuesta inflamatoria.(26,30)
Los hallazgos histopatológicos descritos en los pulmones de fallecidos confirmados al SARS-CoV-2 pueden ser causados por la hipoxia intensa, la respuesta inflamatoria desencadenada, la disfunción hepato-bilio-intestinal e incremento de los niveles de ácidos biliares que sobre los neumocitos provoca proteólisis, fibrosis y retardo del remodelado del tejido alveolar. Se define a la COVID-19 como una enfermedad inmune-vascular-metabólica.(30)
Los ácidos biliares amplifican o perpetuán la respuesta inflamatoria creada por el virus. Ello sentaría las bases para el uso del ácido ursodesoxicólico como agente controlador de la homeostasis de ácidos biliares, inmunomodulador, antinflamatorio, antifibrótico e inhibidor de la expresión de los receptores ACE2. Sería un nuevo "paradigma aero-digestivo".(26,30)
La presencia del tejido linfoide y su reactividad estaba condicionado a la presencia de hiperplasia de las placas linfoides de esta región.(30) Por estas razones, en criterio de los autores, se debe incorporar el estudio de esta zona anatómica en las autopsias que se realicen. La inflamación y los cambios atróficos o pérdida aguda de la mucosa, puede relacionarse como elemento de disreactividad que conducen al DMO, al igual que se realiza la valoración con la adenitis, esplenitis y/o hepatitis reactiva.
Investigaciones previas sobre el DMO se encontraba entre el 30 al 40 % en series de autopsias clínicas. En estudios con diferentes factores causales se elevó el porcentaje entre 50 y 70%.(3,4) En el contexto de la pandemia, en el estudio realizado de pacientes confirmados alcanzó las cifras más elevadas. La autopsia continúa como el método más adecuado para el estudio de las enfermedades, y los estudios en la pandemia, fueron su expresión más reciente.
Múltiples son los factores que descalabran la acción del sistema inmune y la tormenta de mediadores impone en la evolución desfavorable de estos pacientes. La variabilidad genética es un factor importante, expresión diferenciada entre los pacientes.(31,32,33,34)
El DMO, expresión morfológica de la respuesta inflamatoria sistémica, tiene una elevada frecuencia en autopsias de pacientes confirmados al SARS-CoV-2. Las mayores complicaciones se observaron en las etapas de circulación de las cepas β y δ. La disfunción orgánica clínica incorporada al sistema de puntuación intenso de los fallecidos es adecuada para la expresión de gravedad, así como la morfología del íleon terminal, como criterio de reactividad del sistema inmune.
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Conflictos de interés
No se declara conflicto de interés por los autores.
Información financiera
No se requirió financiamiento al trabajo.
Contribuciones de los autores
Conceptualización: Teresita Montero González.
Curación
de datos: Teresita Montero González, José Hurtado de Mendoza Amat,
Licet González Fabián.
Análisis
Formal: Teresita Montero González, José Hurtado de Mendoza Amat, Virginia
de los Ángeles Capó de Paz.
Investigación:
Teresita Montero González, José Hurtado de Mendoza Amat, Virginia
de los Ángeles Capó de Paz, Laura López Marín, Licet González Fabián.
Metodología:
Teresita Montero González, José Hurtado de Mendoza Amat, Licet González
Fabián.
Administración
del Proyecto: Virginia de los Ángeles Capó de Paz.
Recursos:
Laura López Marín.
Software:
José Hurtado de Mendoza Amat, Licet González Fabián.
Supervisión:
José Hurtado de Mendoza Amat, Virginia de los Ángeles Capó de Paz.
Validación:
Teresita Montero González.
Visualización:
Laura López Marín.
Redacción
- Elaboración del borrador original: Teresita Montero González, José Hurtado
de Mendoza Amat.
Redacción
- Revisión y edición: Teresita Montero González, José Hurtado de Mendoza
Amat, Virginia de los Ángeles Capó de Paz.
Disponibilidad de datos
Archivo complementario: BD DMO COVID-19. Base de datos en formato Excel 2016 elaborado por los autores. Base de datos SARCAP MS2. Disponible en: https://revmedmilitar.sld.cu/index.php/mil/libraryFiles/downloadPublic/55
