El pez cebra como biomodelo en oncología, aplicaciones en la evaluación de terapias y vectores génicos

Artículo de Revisión

El pez cebra como biomodelo en oncología, aplicaciones en la evaluación de terapias y vectores génicos

Zebrafish as a biomodel in oncology, applications in the evaluation of therapies and gene vectors

¹Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Laboratorio de Neurofarmacología Experimental. La Habana, Cuba.
²Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB). La Habana, Cuba.
³Sorbonne Université. Institut du Cerveau. Asfalia Biologics. Paris, France.

*Autor para la correspondencia. Correo electrónico: yanier.nunez@cidem.cu

RESUMEN

Introducción: El pez cebra (Danio rerio) se ha consolidado como un modelo biológico fundamental en medicina experimental y oncología, gracias a su elevada homología genética con humanos (82 % en genes asociados a enfermedades), transparencia embrionaria y facilidad de manipulación genética.
Objetivo: Revisar el papel del pez cebra en la investigación oncológica, su aplicación para el estudio de la progresión tumoral y relevancia en áreas innovadoras, como las terapias genéticas.
Métodos: Se realizó una revisión de la literatura científica actual, analizando estudios que emplean al pez cebra como modelo en oncología. Se descartaron estudios sin validación experimental relevante, artículos de opinión sin base empírica, o investigaciones que no establecían correlación con modelos de cáncer humano.
Desarrollo: La transparencia del modelo y el desarrollo de líneas transgénicas facilitan la observación directa y el seguimiento de células tumorales. En terapia génica, el pez cebra ha sido instrumental para probar y optimizar sistemas de transferencia de genes terapéuticos, tanto virales como no virales. Además, su uso en estudios preclínicos ha permitido validar terapias innovadoras, como células CAR-T y estrategias de edición genómica con CRISPR/Cas9, aceleran el desarrollo de tratamientos dirigidos.
Conclusiones: El pez cebra constituye un modelo vertebrado clave para la oncología, permite visualizar en tiempo real la progresión tumoral y la interacción con el microambiente, a la vez que su alta factibilidad para la edición génica lo posiciona como una plataforma central en el desarrollo de terapias génicas innovadoras.

Palabras clave: modelo biológico; pez cebra; oncología; terapias genéticas.

ABSTRACT

Introduction: Zebrafish (Danio rerio) has become a fundamental biological model in experimental medicine and oncology due to its high genetic homology with humans (82% in disease-associated genes), embryonic transparency, and ease of genetic manipulation.
Objective: To review the role of zebrafish in cancer research, focusing on its application for studying tumor progression and its relevance in innovative areas such as gene therapies.
Methods: A review of current scientific literature was conducted, analyzing studies that use zebrafish as a model in oncology. Studies without relevant experimental validation, opinion articles without empirical basis, or research that did not establish correlation with human cancer models were excluded.
Development: The transparency of the model and the development of transgenic lines facilitate direct observation and tracking of tumor cells. In gene therapy, zebrafish has been instrumental in testing and optimizing therapeutic gene delivery systems, both viral and non-viral. Furthermore, its use in preclinical studies has enabled the validation of innovative therapies, such as CAR-T cells, and genome editing strategies with CRISPR/Cas9, accelerating the development of targeted treatments.
Conclusions: Zebrafish constitutes a key vertebrate model for oncology, allowing real-time visualization of tumor progression and interaction with the microenvironment, while its high feasibility for gene editing positions it as a central platform in the development of innovative gene therapies.

Keywords: biological model; gene therapies; oncology; zebrafish.

Recibido: 21/01/2026
Aprobado: 10/04/2026

INTRODUCCIÓN

El sistema inmunológico constituye la principal defensa del organismo contra agentes nocivos, aunque en enfermedades como el cáncer su función se compromete por alteraciones celulares complejas, que incluyen mutaciones genéticas, reordenamientos cromosómicos y cambios epigenéticos.^(1,2) La incidencia del cáncer ha aumentado rápidamente en las últimas décadas; se proyecta un incremento del 60 % para 2045 en la región de las Américas según la Organización Mundial de la Salud (OMS - https://www.paho.org/es/temas/cancer).

La conexión entre cáncer e inmunología, establecida desde Virchow,⁽³⁾ se fundamenta en el ciclo de inmunidad antitumoral, en el cual células presentadoras de antígenos activan linfocitos T citotóxicos, que eliminan células tumorales mediante perforina y granzima.⁽⁴⁾ Aunque el ciclo de inmunidad contra el cáncer es un mecanismo eficaz, las células tumorales pueden evolucionar de manera progresiva, lo que evidencia su habilidad para evadir la vigilancia inmunológica.⁽⁴⁾ Este fenómeno indica que los tumores malignos desarrollan estrategias para evadir el rechazo inmunitario. Mientras que en el pasado el arsenal terapéutico se limitaba principalmente a la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia convencional; el panorama actual incluye diversas modalidades de tratamiento más específicas, como las terapias dirigidas y, más recientemente, los enfoques de inmunoterapia que están revolucionando el manejo de estas enfermedades.⁽⁵⁾ Por otra parte, la terapia génica ha emergido como alternativa eficaz para cánceres hematológicos, mediante la introducción controlada de material genético que corrige defectos moleculares.⁽⁶⁾ Su eficacia se potencia al combinarse con tratamientos convencionales y muestra resultados prometedores en cáncer de mama, pulmón y cuello uterino.^(7,8,9) El principal desafío radica en la entrega eficiente del gen terapéutico, superado mediante vectores, que protegen el material genético y facilitan su internalización.^(10,6) Hoy día, el campo de la medicina que más emplea la terapia génica es la oncología, con la fabricación ex vivo de linfocitos T genéticamente modificados, para expresar un receptor del antígeno quimérico (CAR en inglés); estos han demostrado eficacia notable en linfomas y leucemias refractarias,⁽¹¹⁾ que favorece el desarrollo de CAR contra nuevos antígenos tumorales.⁽¹²⁾

Los modelos animales desempeñan un papel fundamental en la investigación biomédica preclínica; permiten el estudio de los procesos patológicos asociados a diversas enfermedades y evaluar nuevas estrategias terapéuticas. Entre estos modelos, el pez cebra (Danio rerio) ha surgido como un organismo particularmente valioso para investigar enfermedades humanas, como cáncer, trastornos cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas y procesos de angiogénesis. La relevancia se debe, en parte, a la alta homología genética (76-82 %) entre el pez cebra y los humanos, especialmente en genes relacionados con enfermedades. Además, la disponibilidad de múltiples líneas transgénicas simplifica su uso en ensayos experimentales, lo que permite optimizar su aplicabilidad en estudios biomédicos.⁽¹³⁾

El presente artículo tiene como objetivo revisar el papel del pez cebra en la investigación oncológica, centrando en su aplicación para el estudio de la progresión tumoral y relevancia en áreas innovadoras, como las terapias genéticas.

MÉTODOS

Se realizó una búsqueda integradora de literatura científica en las bases de datos PubMed, Scopus y a través de Google académico; se utilizaron los términos clave: "Zebrafish cancer model", "Danio rerio gene therapy", "zebrafish xenograft", "anticancer drug screening in zebrafish" y sus equivalentes en español.

La búsqueda abarcó artículos publicados entre 2000 y 2025. Arrojó inicialmente 150 artículos, los cuales se filtraron con prioridad a estudios originales, revisiones sistemáticas y metaanálisis que abordaran el uso del pez cebra en la investigación oncológica y desarrollo de terapias génicas. Los criterios de inclusión fueron:

Aplicabilidad traslacional clara (estudios que vincularan hallazgos en pez cebra con mecanismos o resultados en modelos humanos o líneas celulares humanas).
Diseño experimental robusto y descrito.
Validación de los hallazgos mediante métodos complementarios.
Publicación en revistas de alto impacto.

Se descartaron estudios sin validación experimental relevante; artículos de opinión sin base empírica, o investigaciones que no establecían correlación con modelos de cáncer humano. Tras este proceso, se incluyeron 93 referencias como base principal para el análisis y la discusión presentada en esta revisión.

DESARROLLO

El pez cebra como biomodelo experimental

El pez cebra (Danio rerio) se estableció como organismo modelo, gracias a los trabajos del genetista George Streisinger durante la década de los ochenta del siglo XX, cuyos estudios demostraron por primera vez su potencial para procesos biológicos humanos. Después, en 1996, equipos científicos de EE. UU. y Alemania identificaron mutaciones génicas clave en esta especie; para el año 2000 se logró la secuenciación completa de su genoma y consolidar su relevancia en la investigación biomédica.⁽¹⁴⁾ El conocimiento detallado del genoma de este organismo impulsó la generación de modelos biológicos capaces de simular diversas afecciones humanas.

El desarrollo embrionario del pez cebra presenta notables similitudes con el de los vertebrados superiores, incluyendo la especie humana. Este organismo ofrece ventajas significativas frente a otros modelos animales, como los ratones: Reducido tamaño, facilidad para modificaciones genéticas y rápida reproducción; que permiten mantener colonias numerosas, con requerimientos económicos mínimos.⁽¹⁵⁾ El ciclo ontogénico presenta notable rapidez, durante el cual un cigoto unicelular evoluciona a un embrión móvil y ópticamente transparente en apenas 24 horas. La organogénesis principal culmina aproximadamente a los tres días postfecundación (dpf), mientras que la funcionalidad del tracto digestivo y estructuras bucales se establece entre los días 5-6 dpf.⁽¹⁶⁾

Durante la fase embrionaria y larval inicial, los recursos nutricionales del saco vitelino se movilizan de forma eficiente, para su reabsorción hacia el séptimo día de desarrollo. La transición a estadio juvenil ocurre al adquirir la morfología definitiva, por lo que alcanzan la madurez sexual cuando desarrollan capacidad reproductiva activa.⁽¹⁶⁾ Bajo condiciones controladas de laboratorio, el pez cebra alcanza su madurez reproductiva a los tres meses de vida. Este organismo presenta una homología genética de ~70 % con el genoma humano, que asciende al 82 % en genes asociados a enfermedades, lo que valida su utilidad como sistema modelo para investigación traslacional en biomedicina.⁽¹⁴⁾

Estas ventajas posicionan al pez cebra como un modelo experimental valioso en la investigación biomédica, lo que facilita estudios de desarrollo, enfermedades y terapias de manera eficiente y rentable.

El pez cebra como herramienta en el campo oncológico

Ventajas para estudios carcinogénicos

Para que un organismo sea considerado como modelo de estudio es fundamental que presente un alto grado de conservación genética, en los genes de interés, en comparación con la especie bajo investigación. En el caso del pez cebra, numerosos mecanismos asociados al desarrollo del cáncer muestran una notable similitud con los humanos. Varias marcas epigenéticas, encargadas de regular la expresión de los genes, se mantienen conservadas en especies vertebradas como el pez cebra y los seres humanos.⁽⁵⁾ El pez cebra comparte genes relacionados con el ciclo celular; también mantiene conservados oncogenes y genes supresores de tumores, que lo convierten en un modelo ideal para investigar rutas oncogénicas y realizar seguimientos específicos en estudios de cáncer.⁽¹⁷⁾

Otra ventaja clave es su manipulación genética sencilla. Gracias a la transparencia de sus embriones, es posible la observación directa de la expresión y localización de genes introducidos experimentalmente. Además, la microinyección de material genético en etapas tempranas (como la fase unicelular) facilita técnicas como knockout génico, sobreexpresión y transgénesis. Estas herramientas permiten desarrollar y analizar con precisión modelos de cáncer basados en alteraciones genéticas.⁽¹³⁾

Entre los modelos transgénicos de pez cebra existentes, se destacan líneas con marcadores específicos en ciertos tejidos (como macrófagos⁽¹⁸⁾ neutrófilos⁽¹⁹⁾o vasos sanguíneos⁽²⁰⁾), así como variedades con inmunodeficiencia o falta de pigmentación.⁽²¹⁾ Un caso particularmente relevante es la línea Casper, conocida por su transparencia. Esta característica, sumada a la posibilidad de introducir células tumorales o proteínas fluorescentes, la convierte en un sistema excepcional para estudiar procesos oncológicos. Con este modelo, los investigadores pueden monitorear en tiempo real la progresión de tumores, los mecanismos de invasión metastásica, e incluso evaluar la eficacia de terapias antitumorales.⁽²²⁾ Facchinello N y otros⁽²³⁾ reportaron que los tumores humanos trasplantados en el pez cebra reproducen fielmente las características histopatológicas de los tumores primarios en pacientes.

Sistema inmunológico

Al igual que ocurre en las personas, el pez cebra cuenta con un sistema inmunitario complejo, que incluye dos ramas principales, ambas con elementos innatos y adaptativos perfectamente desarrollados. De hecho, estos peces tienen dos órganos linfoides primarios clave. Por un lado, está la médula renal, que sería el equivalente a la médula ósea humana. Por otro, el timo, que con la edad se reduce, tanto en estos peces como en los seres humanos. Además, poseen un órgano linfoide secundario periférico: El bazo.⁽²⁴⁾ Sin embargo, hay una distinción clave en los órganos inmunitarios secundarios: A diferencia de los humanos, el pez cebra no tiene ganglios linfáticos. Entonces, las interacciones inmunes más importantes ocurren principalmente en el bazo, que actúa como el escenario central en el cual las células presentadoras de antígenos y los linfocitos se comunican y coordinan la respuesta defensiva.⁽²⁵⁾

Al igual que en los mamíferos, el pez cebra expresa moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (clase I y II), lo que demuestra que su sistema inmunitario conserva mecanismos similares para coordinar las defensas innatas y adaptativas. En el caso del pez cebra, su inmunidad adaptativa se activa de forma progresiva: Entre la tercera y sexta semana de desarrollo ya cuentan con células T y B completamente funcionales.⁽²⁶⁾ Las células T se desarrollan en el timo, tanto en las larvas como en los adultos, aunque en los peces maduros estas migran y se alojan en la médula renal. Por otro lado, los linfocitos B tienen un origen distinto: En las larvas se forman en el pronefros, mientras que en los adultos dependen de la médula renal. Es curioso que aunque los linfocitos B aparecen desde la tercera semana de desarrollo, solo alcanzan su plena madurez y capacidad funcional en la sexta semana.⁽²⁵⁾ La breve ventana de incompetencia inmunológica permite desarrollar técnicas relacionadas con estudios de cáncer, como los carcinogénicos y el xenotrasplante.

Xenotrasplantes en pez cebra

Xenoinjerto en embriones y larvas

La investigación oncológica enfrenta limitaciones éticas y técnicas que justifican el uso de organismos modelo. Los xenotrasplantes, que consisten en trasplantar material biológico entre especies diferentes, permiten estudiar enfermedades humanas en animales, sin poner en riesgo a pacientes.⁽²⁷⁾ En este contexto, se implantan células cancerosas humanas en organismos de menor tamaño, se recrean aspectos de la enfermedad, aunque sin constituir un modelo animal de esta.⁽²⁸⁾

El pez cebra presenta características únicas para estudios de trasplante: Embriones de desarrollo rápido y transparente, que facilitan la observación directa de procesos celulares, posibilidad de rastreo con fluorescencia, y maduración tardía de su sistema inmunitario adaptativo, lo que evita el rechazo de tejidos durante las primeras seis semanas de vida.⁽²⁹⁾ Además, el establecimiento de xenotrasplantes en pez cebra requiere solo días o semanas, a diferencia de los modelos murinos, que tardan semanas o meses.⁽³⁰⁾ La tabla 1 resume algunas de las líneas celulares trasplantadas y los sitios de inyección empleados.

t01

En 2005 se logró el primer xenotrasplante de melanoma humano en pez cebra.⁽³¹⁾ Dos años después se adaptó el modelo en larvas de 1 dpf para estudiar tumorigénesis, metástasis y angiogénesis.⁽³²⁾ Haldi M y otros⁽³³⁾ establecieron en 2006 los parámetros clave para estos procedimientos; identificaron el saco vitelino de embriones de 2 dpf, como sitio óptimo de inyección por su ambiente acelular, que favorece la nutrición celular, desarrollo tumoral y migración. Esta localización continúa siendo la principal elección para xenotrasplantes embrionarios.⁽³⁴⁾

Algunos estudios respaldan el valor del pez cebra como modelo preclínico en oncología.^(35,36) Los xenotrasplantes en embriones permiten evaluar in vivo la eficacia de terapias como células CAR-T contra neoplasias humanas, con ventajas de rapidez, bajo costo y seguimiento por imagenología en tiempo real.⁽³⁵⁾ Aunque la temperatura óptima para el pez cebra es 26-28 °C, los embriones con xenotrasplantes pueden mantenerse hasta 34 °C para emular condiciones fisiológicas humanas.^(21,37) Sin embargo, el modelo presenta limitaciones: Ventana experimental de ~7 días, capacidad restringida a 100-200 células por individuo, dificultad para incluir poblaciones como células madre tumorales, limitada representación de la heterogeneidad genética y respuestas farmacológicas de subclones minoritarios característicos de tumores humanos.⁽³⁶⁾

Xenoinjertos en peces cebra adultos

En el pez cebra adulto, para implantar células tumorales humanas, se realiza sobre todo, mediante inyección intraperitoneal. No obstante, este procedimiento solo es viable en organismos inmunodeprimidos, ya que el sistema inmunitario del pez adulto, compuesto por linfocitos y células presentadoras de antígenos, reconoce y elimina eficientemente las células tumorales xenógenas, de forma similar a lo observado en modelos mamíferos.^(51,52)Por ende, para garantizar el éxito del trasplante en el pez cebra adulto, es necesario suprimir la respuesta inmunitaria del huésped, mediante técnicas como irradiación, tratamiento con agentes inmunosupresores o inducción de mutaciones genéticas que afecten a la función de las células T.⁽²⁵⁾

Los avances recientes en modelos animales han permitido el desarrollo de cepas inmunodeficientes de pez cebra, capaces de recibir trasplantes de células tumorales humanas procedentes directamente de pacientes. Aunque estos sistemas, al inicio demostraron capacidad para mantener injertos tumorales funcionales, durante aproximadamente un mes postrasplante, su eficacia se ve comprometida por los efectos colaterales asociados a los métodos de inmunosupresión empleados. Frente a estos desafíos, el laboratorio de David M. Langenau, en Harvard, creó un innovador sistema, con el uso de la variedad Casper de pez cebra, en el cual, mediante la generación de mutaciones homocigóticas knockout se consiguió un modelo optimizado, para el mantenimiento prolongado de xenoinjertos, tanto humanos como murinos.⁽²¹⁾ Recientemente desarrollados, estos peces mutantes presentan una combinación única de características: Transparencia óptica, ausencia completa de linfocitos T, B y células NK (Natural Killer), junto con notable tolerancia a la temperatura humana (37 °C). Estudios de viabilidad confirmaron que, mediante protocolos de aclimatación gradual y manejo especializado, los especímenes mutantes mantienen altas tasas de supervivencia en condiciones fisiológicas humanas. Esta plataforma innovadora ha demostrado ser particularmente eficaz para el mantenimiento prolongado (más de 4 semanas), de diversos tipos de neoplasias humanas, lo que permite el estudio continuo de su progresión y comportamiento in vivo.⁽²¹⁾

El empleo de peces cebra adultos en xenotrasplantes ofrece ventajas notables; se destaca la capacidad de injertar un volumen celular mucho mayor (hasta dos millones de células) en comparación con otros modelos. Este modelo experimental no solo permite prolongar el período de observación, sino que facilita el mantenimiento de condiciones térmicas equivalentes a las humanas.⁽⁵⁾

Fármacos e inmunoterapia en pez cebra

El desarrollo de nuevos fármacos antitumorales implica procesos extensos y costosos, que inician con evaluaciones in vitro de parámetros como inhibición proliferativa, toxicidad selectiva y modulación de biomarcadores, para luego avanzar a estudios farmacocinéticos in vivo, que permiten la selección definitiva de candidatos terapéuticos.⁽⁵³⁾ El pez cebra posee una capacidad única para internalizar compuestos directamente del medio acuático, por lo que se considera un sistema superior a los roedores para estudios de farmacología y biodisponibilidad.⁽²⁹⁾ Su versatilidad lo posiciona como un puente experimental ideal entre cultivos celulares y modelos mamíferos, de esta manera acelera la identificación de agentes prometedores y confirma la eficacia de tratamientos antitumorales a lo largo de todo el espectro del desarrollo farmacéutico.⁽⁵⁴⁾ Este modelo ha demostrado efectividad en la evaluación de quimioterapéuticos convencionales, fármacos dirigidos como dasatinib y terapias biológicas con anticuerpos monoclonales como bevacizumab;⁽⁵⁵⁾ además de constituir una herramienta valiosa para probar compuestos contra el cáncer colorrectal, como cetuximab y regorafenib.⁽³⁶⁾ Esto aumenta las probabilidades de éxito en fases clínicas, mientras reduce costos y tiempo.⁽⁵⁶⁾

El estudio del sistema linfático vascular, en el microambiente tumoral, mediante xenoinjertos en pez cebra, proporciona hallazgos valiosos para desarrollar nuevas estrategias de inmunoterapia, que incluyen inhibidores de puntos de control inmunológico.⁽²⁾ La terapia CAR-T, que implica la modificación genética de linfocitos T para expresar receptores quiméricos que identifican antígenos tumorales específicos,⁽⁵⁷⁾ encuentra en el pez cebra un modelo particularmente adecuado para su evaluación preclínica. Durante su desarrollo larvario, este organismo genera de forma gradual, componentes clave del sistema inmunitario, como células T, B y NK, y adquiere así, tanto inmunidad innata como adaptativa, lo que permite utilizar modelos de xenoinjerto para evaluar la eficacia de terapias CAR-T in vivo.⁽⁴⁾ La validación experimental del modelo se ha demostrado en estudios en los cuales células CAR-T anti-CD19 erradicaron eficientemente líneas de leucemia pre-B (Nalm-6) en embriones de pez cebra.⁽³⁵⁾ Implementar metodologías innovadoras para cuantificar dinámicamente la interacción entre células tumorales y células CAR-T, ha posicionado este sistema como una herramienta prometedora para la evaluación preclínica, gracias a su rapidez, bajo costo y alto potencial traslacional.⁽³⁵⁾

Terapia génica

Aspectos generales

La terapia génica introduce ácidos nucleicos en células diana, para corregir alteraciones genéticas, modular la expresión génica o sustituir genes defectuosos.⁽⁵⁸⁾ Su aplicación ha evolucionado desde enfermedades monogénicas, hasta estrategias oncológicas, como inducción de apoptosis selectiva y síntesis de proteínas terapéuticas.^(59,60) El principal desafío es la entrega eficiente del gen terapéutico, pues el ADN libre se degrada rápidamente y las células no lo internalizan con facilidad; requiere sistemas de transporte especializados.^(10,61) Los vectores, clasificados en virales y no virales, facilitan este proceso.⁽⁶¹⁾ Los virales transducen células en división y quiescentes, pero generan respuestas inmunogénicas; los no virales (nanopartículas y métodos físicos) presentan menor inmunogenicidad, aunque eficacia reducida.⁽⁶²⁾

Estas plataformas se emplean en inmunoterapia, terapia génica suicida, regulación de miARN, CAR-T, inhibición de oncogenes y edición con CRISPR/Cas9.^(63,64) Métodos físicos como electroporación y microinyección generan poros transitorios en membranas, para facilitar el paso de material genético;⁽¹⁰⁾ aunque su eficacia de transfección es inferior a la viral.⁽⁶⁵⁾ La nanotecnología ha revolucionado la oncología mediante nanopartículas como vehículos inteligentes con direccionamiento activo o pasivo, que incrementan la concentración en células tumorales y reducen daño a tejidos sanos. Su versatilidad permite liberar la carga terapéutica al detectar condiciones específicas del microambiente tumoral (pH bajo o temperatura elevada),⁽⁶⁶⁾ mejorando la farmacocinética, precisión administración, reduciendo efectos adversos y disminuyendo resistencias a tratamientos.⁽⁶⁷⁾

Vectores virales

Los vectores virales modificados genéticamente, para reemplazar genes patogénicos por transgenes,⁽⁶⁾ ofrecen alta eficiencia en terapia génica. Se clasifican en integrativos (retrovirus y lentivirus) y episomales (adenovirus y virus adenoasociados). Los retrovirus (ej. MMLV) integran su material en el cromosoma huésped, pero presentan riesgo de mutagénesis insercional,⁽⁶⁸⁾ especialmente por su potencial oncogénico⁽⁶⁹⁾ y solo transducen células en división. Los lentivirus (derivados del VIH) superan esta limitación e infectan también células en reposo.⁽¹⁰⁾ Han demostrado eficacia oncológica en carcinoma mamario⁽⁷⁰⁾ y neoplasias uroteliales,⁽⁷¹⁾ siendo su principal uso clínico la modificación de linfocitos para terapia CAR-T en neoplasias hematológicas y enfermedades autoinmunes.⁽⁷²⁾

Los adenovirus transducen eficientemente diversos tipos celulares⁽⁷³⁾ y activan la respuesta inmune en tumores sólidos,⁽⁷⁴⁾ aunque su inmunogenicidad limita otras aplicaciones.⁽⁶⁾ Los virus adenoasociados (AAV) destacan por su seguridad, mínima reactogenicidad y genoma compacto,⁽⁷⁵⁾ con innovaciones en bioingeniería de cápsides, que amplía su precisión terapéutica⁽⁷⁶⁾ para enfermedades monogénicas, metabólicas y neurodegenerativas.⁽⁷⁷⁾

Vectores no virales

Como alternativa más segura a los vectores virales, por su menor mutagenicidad e inmunogenicidad,^(78,79) los sistemas no virales representan actualmente uno de cada seis ensayos clínicos en terapia génica. Los polímeros catiónicos como poli-L-lisina (PLL) y polietilenimina (PEI) muestran eficacia en transferencia génica in vitro;⁽⁸⁰⁾ destacan las formulaciones de PEI por su baja inmunogenicidad, versatilidad estructural y compatibilidad con múltiples tipos celulares para administrar ARN interferente (siRNA).⁽⁸¹⁾ Las nanopartículas ofrecen perfil farmacológico mejorado y propiedades fisicoquímicas superiores. La formulación LCPP con TRAIL y sorafenib demostró eficacia en carcinoma hepatocelular y fibrosis asociada,⁽⁸²⁾ mientras que sistemas nanovehiculados para microARN terapéuticos han mostrado seguridad y eficacia contra CHC,⁽⁸³⁾ lo cual las posiciona como plataformas ideales para administración selectiva en oncología.⁽⁸⁴⁾ Adicionalmente, las nanopartículas modulan la respuesta inmunitaria antitumoral mediante inducción de muerte celular inmunogénica, remodelación del microambiente tumoral, eliminación de células inmunosupresoras, mejora en presentación antigénica y estimulación de la infiltración de linfocitos citotóxicos.⁽⁸⁵⁾

Organismos modelo en terapia génica

Aunque los enfoques computacionales (in silico) y los cultivos celulares (in vitro) son herramientas valiosas para el estudio del cáncer, presentan limitaciones importantes al no poder replicar completamente la complejidad de un organismo vivo, especialmente en lo que respecta a los procesos metabólicos y los patrones de distribución de tumores invasivos.⁽⁸⁶⁾ Esta limitación subraya la importancia crítica de los modelos animales en la investigación preclínica; permiten evaluar con mayor precisión, tanto la seguridad como la eficacia de nuevas terapias. Organismos modelo como el nematodo C. elegans,⁽⁸⁷⁾ el pez cebra D. rerio,⁽⁸⁸⁾ la mosca de la fruta D. melanogaster⁽⁸⁹⁾ y el ratón M. musculus⁽⁹⁰⁾ han contribuido significativamente a desentrañar los mecanismos moleculares del cáncer y a optimizar los protocolos terapéuticos.

Entre estos modelos, el pez cebra destaca por características únicas, que lo hacen particularmente útil en oncología: Su rápido ciclo reproductivo, la transparencia corporal durante etapas tempranas de desarrollo y un genoma completamente secuenciado. Estas ventajas, sumadas a la conservación evolutiva de órganos y rutas metabólicas similares a las humanas, permiten realizar evaluaciones toxicológicas detalladas y estudios de biocompatibilidad.⁽⁹¹⁾ La transparencia embrionaria facilita además el monitoreo no invasivo de nanopartículas, permiten caracterizar su distribución anatómica e interacciones con células tumorales, sin procedimientos invasivos.⁽⁹²⁾ Los modelos transgénicos de pez cebra representan un avance adicional, ya que permiten el seguimiento en tiempo real de células cancerosas, sin requerir técnicas de marcaje convencionales y evitan artefactos experimentales. La versatilidad de este modelo queda demostrada por su aplicación en el estudio de diversos tipos tumorales, incluyendo cánceres de pulmón, estómago, colon, ovario, cerebro, sangre, páncreas, próstata y piel.⁽⁶⁾ Esta amplia aplicabilidad, combinada con sus ventajas técnicas, ha posicionado al pez cebra como un sistema biológico excepcional para desarrollar y validar terapias génicas innovadoras.⁽⁹³⁾

El pez cebra (Danio rerio) emerge como un modelo revolucionario en investigación oncológica; destaca por su alto grado de conservación genética con humanos, versatilidad experimental y bajo costo. Se demuestra su triple utilidad: (1) Como plataforma ideal para xenotrasplantes, que permite estudiar metástasis y respuesta a terapias en tiempo real; (2) como sistema eficiente para validar algunas terapias génicas y (3) como herramienta útil para el cribado rápido de fármacos antitumorales.

Aunque presenta limitaciones en la reproducción de ciertos aspectos de la fisiología humana, su capacidad para reducir tiempos y costos en la investigación preclínica lo convierten en un eslabón de gran interés entre los estudios in vitro y los ensayos en mamíferos. El futuro de la oncología traslacional deberá integrar estratégicamente este modelo para acelerar el desarrollo de terapias personalizadas contra el cáncer, lo que optimizará recursos y superará obstáculos éticos asociados a otros sistemas animales. Su adopción generalizada podría marcar un punto de inflexión en la lucha contra neoplasias complejas.

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Conflictos de interés

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de interés financiero o personal de ningún tipo que pudiera influir en el desarrollo, las conclusiones o la publicación de esta revisión.

Contribuciones de los autores

Conceptualización: Yanier Núñez Figueredo, Ché Serguera.
Curación de datos: Anabel Cisnero Campo, Sonia García Lago.
Análisis Formal: Kamila Morín Fanego, Silvia García Viamonte.
Supervisión: Dianelys Cabrera Fonseca, Yenia Aldana Mulet.
Redacción - Elaboración del borrador original: Thalía Sánchez Miralles.
Redacción - Revisión y edición: Sheyla Fernández Puentes, Yanier Núñez Figueredo, Thalía Sánchez Miralles.

Declaración de disponibilidad de datos

Archivo complementario: resumen gráfico del estudio (PDF). Disponible en: https://revmedmilitar.sld.cu/index.php/mil/libraryFiles/downloadPublic/157