Monoterapia con sildenafilo en pacientes con hipertensión pulmonar grave

Artículo de investigación

 

Monoterapia con sildenafilo en pacientes con hipertensión pulmonar grave

Sildenafil monotherapy in patients with severe pulmonary hypertension

 

Rodolfo Vega Candelario1 https://orcid.org/0000-0003-4459-8350

 

1Hospital Provincial Docente "Roberto Rodríguez Fernández". Universidad de Ciencias Médicas de Ciego de Ávila. Morón, Ciego de Ávila. Cuba.

Correspondencia. Correo electrónico: rvc_50@infomed.sld.cu

 

 

RESUMEN

Introducción: El tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa 5 a pacientes con cardiopatías adquiridas y congénitas, con hipertensión pulmonar, puede mejorar la calidad y pronóstico de vida, tanto en cardiopatías quirúrgicas como no quirúrgicas, con hipertensión pulmonar grave.
Objetivos: Analizar los resultados de la monoterapia con sildenafilo en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos, con cardiopatías congénitas y adquiridas e hipertensión pulmonar grave.
Método: Estudio descriptivo en 60 pacientes que recibieron sildenafilo para hipertensión arterial pulmonar grave, secundaria a cardiopatías adquiridas izquierdas, congénitas. Se observó: dosis, duración del tratamiento, tolerancia, evolución clínica y ecocardiográfica, clase funcional y tratamiento quirúrgico según resultados del cateterismo cardiaco.
Resultados: En el período entre diciembre de 2017 a diciembre de 2018 se operaron con hipertensión arterial pulmonar grave, 20 enfermos con trastornos valvulares cardíacos izquierdos, 8 congénitos y 3 tumores cardíacos primarios, con administración de sildenafilo en dosis de 100 a 150 miligramos diarios. Hubo otros 29 pacientes con cardiopatías, que aunque no eran quirúrgicos, mejoraron su calidad y pronóstico de vida.
Conclusiones: Resultó útil la indicación de sildenafilo, para mejorar la calidad y el pronóstico de vida, tanto en pacientes quirúrgicos como no quirúrgicos con cardiopatías e hipertensión pulmonar grave.

Palabras clave: cardiopatía congénita; cardiopatía adquirida; hipertensión pulmonar; monoterapia con sildenafilo; calidad de vida; pronóstico de vida.

ABSTRACT

Introduction: Treatment with phosphodiesterase 5 inhibitors in patients with acquired and congenital heart disease, with pulmonary hypertension, can improve the quality and prognosis of life, both in surgical and non-surgical heart disease, with severe pulmonary hypertension.
Objectives: To analyze the results of sildenafil monotherapy in surgical and non-surgical patients, with congenital and acquired heart disease and severe pulmonary hypertension.
Method: Descriptive study in 60 patients who received sildenafil for severe pulmonary arterial hypertension, secondary to congenital left acquired heart disease. It was observed: dose, duration of treatment, tolerance, clinical and echocardiographic evolution, functional class and surgical treatment according to cardiac catheterization results.
Results: In the period between December 2017 and December 2018, 20 patients with left heart valvular disorders, 8 congenital and 3 primary cardiac tumors, with sildenafil daily administration doses of 100 to 150 milligrams, were operated with severe pulmonary arterial hypertension. There were 29 other patients with heart disease, which although they were not surgical, improved their quality and prognosis of life.
Conclusions: The prescription of sildenafil was useful to improve the quality and prognosis of life, both in surgical and non-surgical patients with heart disease and severe pulmonary hypertension.

Keywords: congenital heart disease; acquired heart disease; pulmonary hypertension; monotherapy with sildenafil, quality of life; life forecast.

 

 

Recibido: 16/04/2019
Aprobado: 18/12/2019

 

 

INTRODUCCIÓN

En 1998 les fue otorgado el premio Nobel de medicina y fisiología a Robert Furchgott, Louis Ignarro y Ferid Murad, por sus contribuciones al descubrimiento del modo de acción del óxido nítrico (ON), según los métodos clásicos de investigación de la fisiología y de la farmacología. Se produce en la mayoría de las células para facilitar la transmisión de señales a través de las membranas celulares. El descubrimiento de esta propiedad ha representado un nuevo principio de señalización en los sistemas biológicos y mecanismos patológicos.(1)

La hipertensión pulmonar afecta a las arterias pulmonares y al lado derecho del corazón.(2,3) Algunas formas de hipertensión pulmonar son afecciones graves que empeoran progresivamente, a veces mortales. Otras no son curables, pero el tratamiento puede ayudar a disminuir síntomas y mejorar la calidad de vida.(4,5,6,7)

Los signos y síntomas en las etapas iniciales, podrían no ser evidentes durante meses o incluso años. A medida que la enfermedad progresa, los síntomas empeoran.(8)

Entre los agentes terapéuticos potenciales, se encuentra el citrato de sildenafilo, inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa,(9) responsable de la hidrólisis intracelular del GMPc, que potencia la relajación mediada por óxido nitroso (ON) al disminuir su degradación.(10,11,12) El GMPc está implicado en caminos de señalización intracelular y actúa como un segundo mensajero.(13,14,15,16,17)

En diversas enfermedades como hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes, envejecimiento, tabaquismo, disfunción eréctil e insuficiencia cardiaca, se han observado alteraciones de la vía del ON y del GMPc.(18,19)

En 1980, Robert Ferchgott descubrió que el endotelio liberaba un factor que producía relajación del músculo liso vascular, cuando se estimula con sustancias como la acetilcolina, histamina o bradiquinina. El autor sospechó que esta sustancia era un radical semejante al ON, que elevaba los niveles de GMPc del músculo liso.(20,21)

El sildenafilo es un inhibidor preferencial de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5) con una concentración inhibitoria del 50 % (CI50), de 3,5 mmol/L, en tanto que para la PDE-6 es de 37 mmol/L y para la fosfodiesterasa-1 (PDE-1), de 280 mmol/L. Una dosis única de 100 mg de sildenafilo, alcanza concentraciones plasmáticas de 1,2 mmol/L, suficientes para inhibir la PDE-1, aumentada en la hipertensión arterial pulmonar (HTAP), lo cual explica en parte su efecto benéfico antiproliferativo, al incrementar el AMPc.(22,23,24)

El sildenafilo como inhibidor de la PDE-5, al disminuir la poscarga del ventrículo derecho (VD) y aumentar el inotropismo, tiene una ventaja sobre aquellos fármacos que actúan solo en los vasos sanguíneos pulmonares. Por otra parte, existe experiencia clínica de los efectos fisiológicos y estructurales favorables, al inhibir la PDE-5 en pacientes con insuficiencia cardíaca de diversa etiología, atribuible a la activación de la proteína quinasa G en los miocitos ventriculares y cuyo efecto es dosis-dependiente.(25,26)

En 2005, el sildenafilo obtuvo la aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos, para el tratamiento de la HTAP. En México, el sildenafilo recibió la aprobación de la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios para la misma indicación, en 2010 y 2011 respectivamente, también en 2016.(27,28,29)

Lewis y otros evaluaron el impacto en la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, del sildenafilo, en pacientes con hipertensión arterial sistólica pulmonar (HTASP) secundaria a insuficiencia cardíaca sistólica. Luego de 12 semanas disminuyó significativamente la resistencia vascular pulmonar (RVP) en reposo y ejercicio, junto a un aumento del volumen expulsivo, lo cual se vio reflejado en mejoría clínica.(30) En pacientes con HTASP secundaria a disfunción crónica del ventrículo izquierdo, disminuyó la resistencia vascular pulmonar (RVP) en ejercicio y mejoró el consumo máximo de oxígeno luego de administración única.(30)

La clasificación cuantitativa de la presión pulmonar, puede valorar la mejoría o no de los enfermos; operados o no, de la siguiente forma de acuerdo con la gravedad:

  • Hipertensión pulmonar leve: presión sistólica de la arteria pulmonar (PSAP) > 35 - 40 mmHg.
  • Hipertensión pulmonar moderada: PSAP 40- 60 mmHg.
  • Hipertensión arterial pulmonar grave: > 60 mmHg.( 30,31)

El objetivo de este trabajo, es analizar los resultados de la monoterapia con sildenafilo en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos, con cardiopatías congénitas y adquiridas e hipertensión pulmonar grave.

 

 

MÉTODOS

Se realizó un estudio observacional descriptivo y transversal. El universo estuvo integrado por 500 pacientes estudiados en la Sala de Cardiología del Hospital Provincial Docente "Capitán Roberto Rodríguez Fernández" de Morón, Ciego de Ávila, Cuba, en el período comprendido entre el 1 de enero de 2017 al 31 de diciembre de 2018. El grupo de estudio estuvo constituido por 60 enfermos que clínicamente tenían capacidad funcional III-IV (según la New York Heart Association) y en el ecocardiograma dópler con Equipo Filips i33, una presión arterial pulmonar mayor de 60 mmHg. En los quirúrgicos se añade el cateterismo cardíaco. Los pacientes recibieron tratamiento con dosis de 25 mg diarios de sildenafilo y se aumentó según la respuesta y tolerancia. La dosis llegó a 150 mg en casos necesarios. Se observaron las reacciones adversas durante el tratamiento.

Fueron incluidos los pacientes portadores de cardiopatías congénitas o adquiridas, con hipertensión pulmonar grave, que su capacidad funcional fuera III-IV y presión arterial pulmonar mayor de 60 mmHg.

Fueron excluidos aquellos en los que no fue posible recolectar toda la información de las historias clínicas.

Las variables estudiadas fueron: edad, tipo de lesión estructural (según evaluación clínica, electrocardiográfica, ecocardiográfica y cateterismo cardiaco en los quirúrgicos), clase funcional (grado III-IV según NYHA), reacciones adversas, evolución de la clase funcional (según la NYHA), fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y presión en sistólica de la arteria pulmonar (PSAP).

Se utilizan la media y la desviación estándar para resumir las variables cuantitativas y se calcularon frecuencias para las cualitativas. La información se presenta en forma de tablas y gráficos.

La información obtenida se utilizó de forma confidencial, solo para el análisis grupal y bajo ninguna circunstancia se divulga información personal de los pacientes.

 

 

RESULTADOS

 

 

Prevalecieron los enfermos menores de 60 años (78,3 %) y entre 41 - 50 años.

 

 

Los grupos de pacientes, masculinos y femeninos, fueron aproximadamente similares.

 

 

Según la clasificación de NYHA todos fueron de la clase funcional III-IV, prevaleció la IV. En la mayoría de los enfermos se utilizó como dosis estable entre 100 y 150 mg de sildenafilo diario, dividido en 2 o 3 subdosis.

 

 

Se observaron los valores de las presiones arteriales sistólicas pulmonares por encima de 60 mmHg al inicio de la monoterapia con sildenafilo. Con un promedio de fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del nivel normal (Normal: 55 - 65 %) y la capacidad funcional de III - IV (Según NYHA).

 

 

Al año de monoterapia con sildenafilo, la presión en la arteria pulmonar disminuyó, la FEVI aumentó de forma significativa, mejoró la calidad y el pronóstico de vida de los enfermos, con clase funcional grado I en la mayoría (según NYHA).

Mejoró el estado hemodinámico, con mejor funcionamiento del ventrículo derecho, mayor oxigenación de la sangre por mejor flujo pulmonar.

Las reacciones adversas fueron ligeras y ocasionales: cefalea, sudoración escasa, mareos, hipotensión ligera, dispepsia. Desaparecieron en días, independientemente de la dosis y su incremento progresivo.

 

 

DISCUSIÓN

En la investigación presentada se operaron por cirugía cardiovascular 31 (51,7 %) de los enfermos que padecían hipertensión pulmonar grave por cardiopatías quirúrgicas mientras otros estudios no reflejaron pacientes quirúrgicos. Prevalecieron las edades en las cuales los pacientes son, social, laboral y económicamente útiles, es decir, entre 20 y 60 años. En todos mejoró su capacidad funcional, fracción de eyección del ventrículo izquierdo, disminuyó la presión sistólica de la arteria pulmonar y mejoró la calidad de vida.

El sildenafilo es un compuesto activo por vía oral con gran selectividad por la fosfodiesterasa-5 (PDE-5). Cinco estudios aleatorizados, controlados, en pacientes con HTAP, tratados con sildenafilo han reportado mejoría en síntomas, capacidad para el ejercicio y hemodinámica.(23,24,25,26,27) En estos no se incluyeron enfermos con HTAP grave, multicausal. Prevaleció la clase funcional IV, quirúrgicos y no quirúrgicos, primarias y secundarias.

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, con sildenafilo usado en la hipertensión arterial pulmonar (SUPER, por sus siglas en inglés) que incluyó a 278 pacientes con HTAP idiopática, asociada a enfermedad del tejido conectivo y cardiopatías congénitas en clase funcional II-III (NYHA/WHO), se comparó la terapia con sildenafilo 20, 40 y 80 mg por vía oral cada 8 h, frente a placebo. La mayoría de los eventos adversos fueron de leve a moderada intensidad (rubicundez, dispepsia y diarrea) pero no incluyó hipertensión pulmonar grave, ni dosis de 100 a 150 mg de sildenafilo como monoterapia.

La era moderna del tratamiento específico para la HTAP comienza a finales de la década de los noventa. Se han logrado avances significativos, pero sin tener en cuenta los cardiópatas con hipertensión pulmonar grave (PSAP > 60 mmHg).(25)

Las guías para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, publicadas en 2009, recomiendan sildenafilo y tadalafil (nivel de evidencia I-A y I-B, respectivamente) en pacientes con HTAP (grupo I) en clase funcional II y III (NYHA/WHO).(26) Siempre en terapia combinada de prostanoides con sildenafilo.

En el contexto del quinto simposio mundial de hipertensión pulmonar celebrado en 2013, se planteó que los prostanoides parenterales deben ser la terapia de inicio, debido a que estos fármacos mejoran el pronóstico a corto plazo,(27,28) siempre en terapia combinada.(29)

Al revisar la utilidad de los prostanoides en la hipertensión pulmonar grave, son caros, con reacciones adversas graves. En pacientes con hipertensión pulmonar grave, pueden haber respuestas paradójicas.(32) Otros hipotensores pulmonares provocan adicción, como el selexipag, bosentán, ambrisentan, sitaxsentán, macitentan; selectivos a receptores de la endotelina A y B,(33,34,35,36) o también el epoprostenol.(21) Presentan las mismas dificultades que los prostanoides. No sucedió así con sildenafilo, en las dosis utilizadas en la investigación.

En enfermos con hipertensión pulmonar grave, multicausal, quirúrgicos y no quirúrgicos, primarios y secundarios, con la terapéutica con sildenafilo, a dosis de 100 a 150 miligramos diarios, dividido en dos o tres subdosis, mejoró el estado hemodinámico, la capacidad funcional, la fracción de eyección ventricular izquierda, disminuyó resistencia vascular pulmonar y la presión sistólica de la arteria pulmonar, desapareció la disfunción sistodiastólica del ventrículo derecho, hubo mejor oxigenación sanguínea, mejor calidad de vida y pronóstico, con ligeras y ocasionales reacciones adversas.

La monoterapia con sildenafilo puede ser una terapéutica barata, eficaz, con reacciones adversas ligeras y ocasionales, a dosis de 100- 150 mg, en pacientes con hipertensión pulmonar grave.

 

 

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